摘要

目的：评价和比较IY-81149与奥美拉唑影响胃食管返流病（GERD）患者胃内pH值的药代动力学效应。方法：入选60例患GERD的男／女志愿者进行双盲、双向交叉、剂量范围探索临床研究。将受试者随机分为三组，分别给予IY-81149药物5、10或20mg，每组均与20mg奥美拉唑给药组分别进行比较。IY-81149及奥美拉唑每日给药一次，共5日。在首次给药前进行24小时连续pH测定（作为基线），第5次给药后同样进行测定。根据下列参数来评价胃酸抑制效果：AUC（0-24）、24小时间隔内平均pH值（pH平均），以及24小时间隔内每次胃酸pH值大于4的时间百分比（tpH>4）。并计算truncated　AUC参数AUC（0-8）、AUC（8-16）以及AUC（16-24）。IY-81149及奥美拉唑抑制胃pH的效果使用协方差分析进行比较。另外评价IY-81149的量-效关系。结果：根据AUC（0-24）、pH平均、tpH>4、AUC（0-8）、AUC（8-16）参数，得出5mg IY-81149同20mg奥美拉唑之间无明显统计学差异。根据AUC（0-24）、pH平均、tpH>4、AUC（0-8）、AUC（8-16）参数值，10mg IY-81149较奥美拉唑能更显著地抑制胃酸。而给予20mg，根据所有参数，IY-81149较奥美拉唑更显著地抑制胃酸。在给药后16至24小时期间，所有不同剂量的IY-81149均比奥美拉唑有效。结论：比较20mg奥美拉唑，给予10mg及20mg IY-81149在统计学上可以更显著、更长时间地抑制胃内pH值。（Clin Pharmacol Ther 2000;68:304-11.）

IY-81149（2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑）是一种苯并咪唑化合物，化学结构类似于奥美拉唑和兰索拉唑1,2。苯并咪唑化合物为弱碱性药物（pka≈4），其在壁细胞分泌小管的酸性环境中质子化，在酸性催化作用下转变成四环亚磺酸胺1-5。该质子化药物通过抑制位于胃壁细胞分泌界面的H+/K+-三磷酸腺苷酶系统（质子泵）以抑制胃酸分泌1-5。当该酶具有的可接近的半胱氨酸形成二硫共价键时即可发生对该酶的抑制作用1-5。苯并咪唑化合物即使从血浆中清除后，药效也可以持续很长时间1。与其他苯并咪唑衍生物一样，IY-81149也易受胃酸降解，故以肠衣片形式给药6-8。

   本研究的目的是在GERD患者人群中比较IY-81149三种剂量水平与使用20mg奥美拉唑抑制胃酸的效果。另外，本研究致力于提供一些IY-81149的量-效关系特征。

1．方法

1．1．试验设计

[y1] 本研究设计为三个双向交叉、双盲、随机的药代动力学研究，每项交叉研究用于比较针对GERD患者应用三种剂量的IY-81149（IL-YANG 药物有限公司，Yongin-Si, Kyunggi-Do, 韩国，5mg/片，按5、10或20mg剂量给药）中每一种剂量与阿斯特拉公司生产的20mg奥美拉唑胶囊（洛赛克）的效果。受试者随机分为三组，每组为一种剂量的IY-81149与20mg奥美拉唑效果的比较。每组的20名受试者一个周期服用IY-81149，另一个周期服用20mg奥美拉唑，IY-81149和奥美拉唑每日给药一次，共5日。在周期1的末次给药和周期2的首次给药之间设置一个14天的洗脱期。

60名经内镜证实患有GERD的受试者入选本研究。共有57名受试者（22名女性和35名男性）完成本研究。受试者的平均年龄为41.9岁（年龄范围：20-59岁）。每位受试者均进行全面的体格检查，以及心电图和造血功能、肝肾功能的实验室检查。

1．2．药代动力学测定

测量pH值：pH值通过锑pH测定导管测量。

药代动力学参数：IY-81149和奥美拉唑抑制胃酸的效果通过计算由pH数据得出的3个主要和3个次要参数来评估。主要药代动力学参数为：AUC（0-24）、tpH>4和pH平均。次要药代动力学参数为truncated AUC参数，这些参数为：AUC（0-8）、AUC（8-16）和AUC（16-24）。

量-效关系：研究中使用的IY-81149剂量为5-20mg，其剂量和AUC（0-24）的关系应用三种模型来考察。

统计学分析:对基线-变换参数进行协方差分析（ANCOVA）比较三种剂量IY-81149和奥美拉唑抑制胃酸的效果。

安全性和耐受性评估：根据副反应以及心率、血压、临床生化检查结果改变的发生率、频率以及严重程度来评价安全性和耐受性。

2．结果

2．1．IY-81149与奥美拉唑比较

    IY-81149抑制胃酸效果随剂量增加而增强。图1显示5mg IY-81149与20mg奥美拉唑具有非常相似的曲线。图2显示10mg IY-81149和20mg奥美拉唑在给药初期具有相似的曲线，但是给药约8小时后IY-81149总体平均pH值更高。而20mg IY-81149平均pH值在整个pH-时间曲线上均高于奥美拉唑（图3）。

IY-81149和奥美拉唑对胃内pH值的效应，通过运用ANCOVA比较其药代动力学参数来评价。结果见表3。

5mg IY-81149与20mg奥美拉唑总体上无明显统计学差异，AUC(16-24) 值显示5mg IY-81149比20mg奥美拉唑抑制胃酸效果更强，具有显著性差异（表3）。

10mg IY-81149和20mg奥美拉唑之间的统计学比较显示，两者AUC(0-24)、AUC(8-16)、AUC(16-24)、tpH>4和pH平均具显著性差异，10mgIY-81149较20mg奥美拉唑具有更的抑制胃酸效果。AUC(0-8)显示两者之间无明显统计学差异。

20mg IY-81149的所有药代动力学参数均显示，抑制胃内pH较20mg奥美拉唑更强，具显著性差异。

2．2．量-效关系

    所研究的剂量为5至20mg，IY-81149的剂量和AUC(0-24)的关系通过三种模型来考察：一种剂量线性模型，一种剂量对数线性模型和一种剂量最大效应模型（Emax）。表4描述了通过线性、对数线性和最大效应模型得出的参数估计、标准误差（SE）、%CV、95%可信区间（CI），以及Akaike信息标准值。

根据表4总结的结果，对数线性和最大效应模型比线性模型能提供更合适恰当的数据，这一点从较小的Akaike信息标准值即可知，而对数线性模型又比最大效应模型稍好。然而对于最大效应模型的ID50参数，95%可信区间显示此参数的估计是不可靠的。IY-81149剂量从5-20mg描述对数线性模型的方程式如下：

AUC(0-24，第5日)=60.9（如果剂量=0）

AUC(0-24，第5日)=60.9+49.9×log(剂量)(如果剂量>0)

2．3．安全性和耐受性评估

   共有375项血液检测结果（32.6%）和238项临床化学检测结果（12.9%）发生改变，具有显著临床意义。但是，只有55项显著改变的检测结果超出正常范围，其他检测结果都在健康人的正常范围内。而且本研究中，IY-81149和奥美拉唑间未发现任何倾向性。在研究中，报告了78例不良事件，其中28例发现与研究药物相关：5mg IY-81149组5例，10mg IY-81149组1例，20mg IY-81149组10例，20mg奥美拉唑组12例。28例不良事件中，19例与研究药物不大可能相关。所有不良反应均为轻度到中度。

3．讨论

    本研究评价了不同剂量IY-81149和奥美拉唑比较抑制胃酸的能力。通过每日一次给药5mg、10mg和20mg IY-81149与20mg奥美拉唑，于第5日测量6个药代动力学数据而进行统计学分析。根据给药后0-24小时时间间隔内的AUC参数[AUC(0-24)]，truncated AUC参数 AUC(0-8)、AUC(8-16)、AUC(16-24)，tpH>4，及pH平均来比较IY-81149和奥美拉唑的药代动力学参数（第5日）差异。

    ANCOVA分析显示除了参数AUC(16-24)显示给予IY-81149抑制胃酸作用较强之外，5mg IY-81149与20mg奥美拉唑总体上没有明显差异。10mg剂量的IY-81149在给药后0-8小时时间间隔内与20mg 奥美拉唑无明显差异，但是其他5个参数都显示其能更显著地抑制胃内pH值。根据所有6个参数，最高剂量的IY-81149（20mg）较奥美拉唑产生了更显著的抑制胃内pH值的效果。

    影响返流性食管炎治愈率的最重要因素是维持pH值大于411。本研究中，给予20mg奥美拉唑后，胃酸pH大于4的时间平均百分率为47.2%和54.2%，这与另一项在健康志愿者中比较每日1次，连续5日给药20mg奥美拉唑和30mg兰索拉唑的研究中报道的数值51%相似12。在同一项研究中，30mg兰索拉唑的第5日的tpH>4平均为63%。在本研究中分别给予5mg、10mg及20mg IY-81149后tpH>4平均为46.8%、68.9%和81%。尽管此研究未进行IY-81149和兰索拉唑的比较，但是本研究中所得出奥美拉唑平均tpH>4值和文献报道的相似这一事实—两项研究均采取连续5日，每日一次给药20mg奥美拉唑，表明10mg和20mg的IY-81149可能具有至少与30mg兰索拉唑相当的tpH>4值，而且预计给药20mg IY-81149可得到更高的tpH>4值。

基于安全性／耐受性终点的结果，血液学和生物化学检查结果改变甚微或无改变，且几乎没有出现研究药物相关的不良事件（轻度至中度），因此可以得出：不同剂量的IY-81149多次给药5日耐受良好。

    总体来说，10mg和20mg IY-81149比奥美拉唑能更强和更长时间地抑制胃酸分泌。尽管5mg和10mg IY-81149的AUC值在0至8小时时间间隔内与奥美拉唑无明显差异，但是三种剂量的IY-81149的AUC(16-24)值更高，具有统计学上差异，表明IY-81149相对于奥美拉唑抑制作用延长的效应是非常明显的。IY-81149相对于奥美拉唑（t1/2=0.7小时）14来说，延长的胃酸抑制效应可能与其更长的血浆半衰期（t1/2=3.6小时）13有关，这增加了分泌小管内的H+/K+-ATP酶与药物的接触。质子泵的半衰期为50小时，而且胃酸分泌的恢复主要依靠新泵的合成（约25%的质子泵在24小时内合成），这样IY-81149比奥美拉唑在血浆中存留时间的延长可以抑制新合成的质子泵3。另外，早期的质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑以及潘妥拉唑的PK/PD分析表明三种药物抑制效应的恢复速率具有差异1。这些差异据推测可能是因为其与内源性谷胱甘肽的作用差别有关，或是由质子泵抑制剂结合H+/K+-ATP酶的不同位点所致1。这样IY-81149相对于奥美拉唑延长的抑制效应也可能与内生谷胱甘肽相互作用及在H+/K+-ATP酶上结合的不同位点所致。而对于确定IY-81149对于胃酸分泌的抑制效应在给药超过24小时后是否延长，以及每2日给药一次IY-81149是否能充分抑制胃酸分泌达48小时还需进一步的研究。